ສະຖານະການວິໄຈຂອງຊາໃນຊາໝັກຈຸລິນຊີ

ຊາແມ່ນຫນຶ່ງໃນສາມເຄື່ອງດື່ມທີ່ສໍາຄັນຂອງໂລກ, ອຸດົມໄປດ້ວຍ polyphenols, ມີສານຕ້ານອະນຸມູນອິສະລະ, ຕ້ານມະເຮັງ, ຕ້ານເຊື້ອໄວຣັສ, hypoglycemic, hypolipidemic ແລະກິດຈະກໍາທາງຊີວະພາບອື່ນໆແລະຫນ້າທີ່ດູແລສຸຂະພາບ. ຊາສາມາດແບ່ງອອກເປັນຊາທີ່ບໍ່ມີການຫມັກ, ຊາດອງແລະຊາຫຼັງຈາກຫມັກຕາມເຕັກໂນໂລຊີການປຸງແຕ່ງແລະລະດັບຂອງການຫມັກ. ຊາ Post-fermented ຫມາຍເຖິງຊາທີ່ມີສ່ວນຮ່ວມຂອງຈຸລິນຊີໃນການຫມັກເຊັ່ນຊາ Pu'er ປຸງແຕ່ງ, ຊາ Fu Brick, ຊາ Liubao ທີ່ຜະລິດໃນປະເທດຈີນ, ແລະ Kippukucha, Saryusoso, Yamabukinadeshiko, Suraribijin ແລະ Kuroyamecha ທີ່ຜະລິດໃນປະເທດຍີ່ປຸ່ນ. ຊາໝັກຈຸລິນຊີເຫຼົ່ານີ້ແມ່ນຖືກຮັກໂດຍປະຊາຊົນສໍາລັບຜົນກະທົບການດູແລສຸຂະພາບຂອງເຂົາເຈົ້າເຊັ່ນ: ການຫຼຸດຜ່ອນໄຂມັນໃນເລືອດ, ້ໍາຕານໃນເລືອດແລະ cholesterol.

图片1

ຫຼັງຈາກການຫມັກຈຸລິນຊີ, polyphenols ຊາໃນຊາໄດ້ຖືກຫັນປ່ຽນໂດຍ enzymes ແລະ polyphenols ຫຼາຍທີ່ມີໂຄງສ້າງໃຫມ່ກໍ່ຖືກສ້າງຕັ້ງຂຶ້ນ. Teadenol A ແລະ Teadenol B ແມ່ນອະນຸພັນໂພລີຟີນອລທີ່ແຍກອອກຈາກຊາໝັກດ້ວຍ Aspergillus sp (PK-1, FARM AP-21280). ໃນການສຶກສາຕໍ່ມາ, ມັນໄດ້ຖືກກວດພົບໃນປະລິມານຫຼາຍຂອງຊາຫມັກ. Teadenols ມີສອງ stereoisomers, cis-Teadenol A ແລະ trans-Teadenol B. ສູດໂມເລກຸນ C14H12O6, ນ້ໍາຫນັກໂມເລກຸນ 276.06, [MH]-275.0562, ສູດໂຄງສ້າງແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນຮູບທີ 1. Teadenols ມີກຸ່ມ cyclic ຄ້າຍຄືກັນກັບ a-ring. ໂຄງສ້າງວົງຂອງ flavane 3-alcohols ແລະແມ່ນ b-ring fission catechins derivatives. Teadenol A ແລະ Teadenol B ສາມາດຖືກສັງເຄາະຊີວະພາບຈາກ EGCG ແລະ GCG ຕາມລໍາດັບ.

图片2

ໃນການສຶກສາຕໍ່ມາ, ມັນໄດ້ພົບເຫັນວ່າ Teadenols ມີກິດຈະກໍາທາງຊີວະພາບເຊັ່ນ: ການສົ່ງເສີມຄວາມລັບຂອງ adiponectin, ຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ tyrosine phosphatase 1B (PTP1B) ແລະການເຮັດໃຫ້ສີຂາວ, ເຊິ່ງດຶງດູດຄວາມສົນໃຈຂອງນັກຄົ້ນຄວ້າຈໍານວນຫຼາຍ. Adiponectin ແມ່ນ polypeptide ສະເພາະສູງຕໍ່ເນື້ອເຍື່ອ adipose, ເຊິ່ງສາມາດຫຼຸດຜ່ອນການເກີດຄວາມຜິດປົກກະຕິຂອງ metabolism ໃນພະຍາດເບົາຫວານປະເພດ II. ປະຈຸບັນ PTP1B ໄດ້ຖືກຮັບຮູ້ວ່າເປັນເປົ້າໝາຍປິ່ນປົວພະຍາດເບົາຫວານ ແລະ ໂລກອ້ວນ, ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Teadenols ມີຜົນກະທົບທາງລົບຕໍ່ນ້ຳໜັກ ແລະ ການສູນເສຍນ້ຳໜັກ.

ໃນເອກະສານສະບັບນີ້, ການກວດສອບເນື້ອໃນ, ການສັງເຄາະຊີວະພາບ, ການສັງເຄາະທັງຫມົດແລະການເຄື່ອນໄຫວທາງຊີວະພາບຂອງ Teadenols ໃນຊາຫມັກຈຸລິນຊີໄດ້ຖືກທົບທວນຄືນ, ເພື່ອສະຫນອງພື້ນຖານວິທະຍາສາດແລະການອ້າງອີງທາງທິດສະດີສໍາລັບການພັດທະນາແລະການນໍາໃຊ້ Teadenols.

图片3

▲ TA ຮູບພາບທາງດ້ານຮ່າງກາຍ

01

ການກວດຫາ Teadenols ໃນຊາໝັກຈຸລິນຊີ

ຫຼັງຈາກ Teadenols ໄດ້ມາຈາກຊາໝັກ Aspergillus SP (PK-1, FARM AP-21280) ເປັນເທື່ອທຳອິດ, ເຕັກນິກ HPLC ແລະ LC-MS/MS ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອສຶກສາ Teadenols ໃນຊະນິດຕ່າງໆຂອງຊາ. ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Teadenols ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນມີຢູ່ໃນຊາຫມັກຈຸລິນຊີ.

图片4

▲ TA, TB liquid chromatogram

图片5

▲ ຂະໜາດຂອງຊາໝັກຈຸລິນຊີ ແລະ TA ແລະ TB

Aspergillus oryzae SP.PK-1, FARM AP-21280, Aspergillus oryzae sp.AO-1, ​​NBRS 4214, Aspergillus awamori sp.SK-1, Aspergillus oryzae Sp.AO-1, ​​NBRS 4214, Aspergillus sp.SK-1 , NBRS 4122), Eurotium sp. Ka-1, FARM AP-21291, ຄວາມເຂັ້ມຂຸ້ນຂອງ Teadenols ທີ່ແຕກຕ່າງກັນໄດ້ຖືກກວດພົບໃນຊາດອງ Kippukucha, Saryusoso, Yamabukinadeshiko, Suraribijin ແລະ Kuroyamecha, gentoku-cha ຂາຍໃນປະເທດຍີ່ປຸ່ນ, ແລະໃນຊາຕົ້ມຂອງ Pu erh, ຊາ Liubao ແລະ Fu Brick. ຊາ​ຂອງ​ຈີນ​.

ເນື້ອໃນຂອງ Teadenols ໃນຊາທີ່ແຕກຕ່າງກັນແມ່ນແຕກຕ່າງກັນ, ເຊິ່ງຄາດວ່າຈະເກີດຈາກເງື່ອນໄຂການປຸງແຕ່ງແລະເງື່ອນໄຂການຫມັກທີ່ແຕກຕ່າງກັນ.

图片6

ການສຶກສາເພີ່ມເຕີມໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າເນື້ອໃນຂອງ Teadenols ໃນໃບຊາໂດຍບໍ່ມີການປຸງແຕ່ງການຫມັກຈຸລິນຊີ, ເຊັ່ນຊາຂຽວ, ຊາດໍາ, ຊາ oolong ແລະຊາສີຂາວ, ແມ່ນຕໍ່າທີ່ສຸດ, ໂດຍພື້ນຖານແລ້ວແມ່ນຕ່ໍາກວ່າຂອບເຂດຈໍາກັດການກວດສອບ. ເນື້ອໃນຂອງ Teadenol ໃນໃບຊາຕ່າງໆແມ່ນສະແດງຢູ່ໃນຕາຕະລາງ 1.

图片7

02

ການເຄື່ອນໄຫວທາງຊີວະພາບຂອງ Teadenols

ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Teadenols ສາມາດສົ່ງເສີມການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ, ຕໍ່ສູ້ກັບພະຍາດເບົາຫວານ, ຕໍ່ສູ້ກັບການຜຸພັງ, ຍັບຍັ້ງການແຜ່ຂະຫຍາຍຂອງຈຸລັງມະເຮັງແລະເຮັດໃຫ້ຜິວຫນັງຂາວ.

Teadenol A ສາມາດສົ່ງເສີມຄວາມລັບຂອງ adiponectin. Adiponectin ແມ່ນ peptide endogenous ທີ່ secreted ໂດຍ adipocytes ແລະສະເພາະສູງຂອງເນື້ອເຍື່ອ adipose. ມັນມີຄວາມສໍາພັນທາງລົບສູງກັບເນື້ອເຍື່ອ adipose visceral ແລະມີຄຸນສົມບັດຕ້ານການອັກເສບແລະຕ້ານ atherosclerotic. ດັ່ງນັ້ນ Teadenol A ມີທ່າແຮງທີ່ຈະສູນເສຍນ້ໍາຫນັກ.

Teadenol A ຍັງຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກຂອງທາດໂປຼຕີນຈາກ tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), A classic non-receptor tyrosine phosphatase ຢູ່ໃນຄອບຄົວທາດໂປຼຕີນ tyrosine phosphatase, ເຊິ່ງມີບົດບາດທາງລົບທີ່ສໍາຄັນໃນສັນຍານ insulin ແລະປະຈຸບັນໄດ້ຮັບການຍອມຮັບວ່າເປັນເປົ້າຫມາຍການປິ່ນປົວສໍາລັບພະຍາດເບົາຫວານ. Teadenol A ສາມາດຄວບຄຸມ insulin ໃນທາງບວກໂດຍການຍັບຍັ້ງການສະແດງອອກຂອງ PTP1B. ໃນຂະນະດຽວກັນ, TOMOTAKA et al. ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Teadenol A ເປັນ ligand ຂອງ receptor ອາຊິດໄຂມັນລະບົບຕ່ອງໂສ້ຍາວ GPR120, ເຊິ່ງສາມາດຜູກມັດໂດຍກົງແລະກະຕຸ້ນ GPR120 ແລະສົ່ງເສີມຄວາມລັບຂອງຮໍໂມນອິນຊູລິນ GLP-1 ໃນຈຸລັງ endocrine STC-1 ຂອງລໍາໄສ້. Glp-1 ຍັບຍັ້ງຄວາມຢາກອາຫານແລະເພີ່ມຄວາມລັບຂອງ insulin, ສະແດງໃຫ້ເຫັນຜົນກະທົບຕໍ່ຕ້ານພະຍາດເບົາຫວານ. ເພາະສະນັ້ນ, Teadenol A ມີຜົນກະທົບ antidiabetic ທີ່ມີທ່າແຮງ.

ຄ່າ IC50 ຂອງກິດຈະກໍາການຂູດ DPPH ແລະກິດຈະກໍາການຂູດຮາກຂອງ superoxide anion ຂອງ Teadenol A ແມ່ນ 64.8 μg / mL ແລະ 3.335 mg / mL, ຕາມລໍາດັບ. ຄ່າ IC50 ຂອງຄວາມອາດສາມາດຂອງສານຕ້ານອະນຸມູນອິດສະລະ ແລະ ຄວາມອາດສາມາດສະໜອງໄຮໂດເຈນທັງໝົດແມ່ນ 17.6 U/mL ແລະ 12 U/mL, ຕາມລໍາດັບ. ມັນຍັງໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າສານສະກັດຈາກຊາທີ່ມີ Teadenol B ມີກິດຈະກໍາຕ້ານການແຜ່ຂະຫຍາຍສູງຕໍ່ກັບຈຸລັງມະເຮັງລໍາໄສ້ HT-29, ແລະຍັບຍັ້ງຈຸລັງມະເຮັງລໍາໄສ້ HT-29 ໂດຍການເພີ່ມລະດັບການສະແດງອອກຂອງ caspase-3/7, caspase-8 ແລະ Caspase. -9, ການເສຍຊີວິດຂອງ receptor ແລະເສັ້ນທາງ mitochondrial apoptosis.

ນອກຈາກນັ້ນ, Teadenols ແມ່ນປະເພດ polyphenols ທີ່ສາມາດເຮັດໃຫ້ຜິວຫນັງຂາວໄດ້ໂດຍການຍັບຍັ້ງກິດຈະກໍາຂອງ melanocyte ແລະການສັງເຄາະ melanin.

图片8

03

ການສັງເຄາະຂອງ Teadenols

ດັ່ງທີ່ເຫັນໄດ້ຈາກຂໍ້ມູນການຄົ້ນຄວ້າໃນຕາຕະລາງ 1, Teadenols ໃນຊາການຫມັກຈຸລິນຊີມີເນື້ອໃນຕ່ໍາແລະຄ່າໃຊ້ຈ່າຍສູງໃນການເສີມສ້າງແລະການຊໍາລະລ້າງ, ເຊິ່ງຍາກທີ່ຈະຕອບສະຫນອງຄວາມຕ້ອງການຂອງການຄົ້ນຄວ້າແລະການພັດທະນາໃນຄວາມເລິກ. ດັ່ງນັ້ນ, ນັກວິຊາການໄດ້ດໍາເນີນການສຶກສາກ່ຽວກັບການສັງເຄາະສານດັ່ງກ່າວຈາກສອງທິດທາງຂອງ biotransformation ແລະການສັງເຄາະສານເຄມີ.

WULANDARI et al. inoculated Aspergillus SP (PK-1, FARM AP-21280) ໃນການແກ້ໄຂປະສົມຂອງ EGCG ແລະ GCG sterilized. ຫຼັງຈາກ 2 ອາທິດຂອງວັດທະນະທໍາຢູ່ທີ່ 25 ℃, HPLC ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ເພື່ອວິເຄາະອົງປະກອບຂອງວັດທະນະທໍາສື່. Teadenol A ແລະ Teadenol B ຖືກກວດພົບ. ຕໍ່ມາ, Aspergillus oryzae A. Awamori (NRIB-2061) ແລະ Aspergillus oryzae A. Kawachii (IFO-4308) ໄດ້ຖືກ inoculated ເຂົ້າໄປໃນສ່ວນປະສົມຂອງ autoclave EGCG ແລະ GCG, ຕາມລໍາດັບ, ໂດຍນໍາໃຊ້ວິທີການດຽວກັນ. Teadenol A ແລະ Teadenol B ຖືກກວດພົບໃນທັງສອງຂະຫນາດກາງ. ການສຶກສາເຫຼົ່ານີ້ໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າການຫັນປ່ຽນຈຸລິນຊີຂອງ EGCG ແລະ GCG ສາມາດຜະລິດ Teadenol A ແລະ Teadenol B. SONG et al. ໃຊ້ EGCG ເປັນວັດຖຸດິບແລະ inculated Aspergillus sp ເພື່ອສຶກສາເງື່ອນໄຂທີ່ດີທີ່ສຸດສໍາລັບການຜະລິດ Teadenol A ແລະ Teadenol B ໂດຍວັດທະນະທໍາຂອງແຫຼວແລະແຂງ. ຜົນ​ໄດ້​ຮັບ​ສະ​ແດງ​ໃຫ້​ເຫັນ​ວ່າ​ຂະ​ຫນາດ​ກາງ CZapEK-DOX ດັດ​ແກ້​ທີ່​ປະ​ກອບ​ດ້ວຍ 5% EGCG ແລະ 1% ຜົງ​ຊາ​ຂຽວ​ມີ​ຜົນ​ຜະ​ລິດ​ສູງ​ສຸດ. ມັນໄດ້ຖືກພົບເຫັນວ່າການເພີ່ມຂອງຜົງຊາຂຽວບໍ່ໄດ້ສົ່ງຜົນກະທົບຕໍ່ການຜະລິດຂອງ Teadenol A ແລະ Teadenol B ໂດຍກົງ, ແຕ່ສ່ວນໃຫຍ່ແມ່ນ induced ການເພີ່ມຂຶ້ນຂອງປະລິມານຂອງ biosynthase ມີສ່ວນຮ່ວມ. ນອກຈາກນັ້ນ, YOSHIDA et al. ສັງເຄາະ Teadenol A ແລະ Teadenol B ຈາກ phloroglucinol. ຂັ້ນຕອນທີ່ສໍາຄັນຂອງການສັງເຄາະແມ່ນປະຕິກິລິຢາ asymmetric α -aminoxy catalytic ຂອງ aldehydes catalytic ອິນຊີແລະການທົດແທນ allyl intramolecular ຂອງ palladium-catalyzed phenol.

图片9

▲ ກ້ອງຈຸລະທັດເອເລັກໂຕຣນິກຂອງຂະບວນການໝັກຊາ

04

ການສຶກສາຄໍາຮ້ອງສະຫມັກຂອງ Teadenols

ເນື່ອງຈາກກິດຈະກໍາທາງຊີວະພາບທີ່ສໍາຄັນ, Teadenols ໄດ້ຖືກນໍາໃຊ້ໃນຢາ, ອາຫານແລະອາຫານ, ເຄື່ອງສໍາອາງ, reagents ກວດຫາແລະຂົງເຂດອື່ນໆ.

ມີຜະລິດຕະພັນທີ່ກ່ຽວຂ້ອງທີ່ມີ Teadenols ໃນພາກສະຫນາມອາຫານ, ເຊັ່ນ: ຊາ Slimming ຍີ່ປຸ່ນແລະ polyphenols ຊາດອງ. ນອກຈາກນັ້ນ, Yanagida et al. ຢືນຢັນວ່າສານສະກັດຈາກຊາທີ່ມີ Teadenol A ແລະ Teadenol B ສາມາດຖືກນໍາໃຊ້ກັບການປຸງແຕ່ງອາຫານ, ເຄື່ອງປຸງອາຫານ, ອາຫານເສີມສຸຂະພາບ, ອາຫານສັດແລະເຄື່ອງສໍາອາງ. ITO et al. ການກະກຽມຢາປົວພະຍາດຜິວຫນັງທີ່ປະກອບດ້ວຍ Teadenols ທີ່ມີຜົນກະທົບສີຂາວທີ່ເຂັ້ມແຂງ, inhibition radical ຟຣີແລະປະສິດທິພາບຕ້ານການ wrinkle. ນອກຈາກນີ້ຍັງມີຜົນກະທົບໃນການປິ່ນປົວສິວ, ຄວາມຊຸ່ມຊື່ນ, ເສີມຂະຫຍາຍການທໍາງານຂອງອຸປະສັກ, ຍັບຍັ້ງການອັກເສບທີ່ມາຈາກ uV ແລະຕ້ານຄວາມກົດດັນ.

ໃນປະເທດຈີນ, Teadenols ຖືກເອີ້ນວ່າຊາ fu. ນັກຄົ້ນຄວ້າໄດ້ດໍາເນີນການສຶກສາຫຼາຍກ່ຽວກັບສານສະກັດຈາກຊາຫຼືສູດປະສົມທີ່ມີ fu ຊາ A ແລະ Fu ຊາ B ໃນຂໍ້ກໍານົດຂອງການຫຼຸດລົງ lipid ໃນເລືອດ, ການສູນເສຍນ້ໍາ, ້ໍາຕານໃນເລືອດ, hypertension ແລະ softening ເສັ້ນເລືອດ. ຊາ fu ຄວາມບໍລິສຸດສູງ A ບໍລິສຸດແລະກະກຽມໂດຍ Zhao Ming et al. ສາມາດໃຊ້ສໍາລັບການກະກຽມຢາຕ້ານໄຂມັນ. He Zhihong et al. ຜະລິດແຄບຊູນຊາ, ເມັດຫຼືເມັດທີ່ມີຊາຊ້ໍາ anhua ຂອງ Fu A ແລະ Fu B, gynostema pentaphylla, Rhizoma orientalis, ophiopogon ແລະຜະລິດຕະພັນຢາແລະອາຫານອື່ນໆ, ເຊິ່ງມີຜົນກະທົບທີ່ຊັດເຈນແລະຍືນຍົງຕໍ່ການສູນເສຍນ້ໍາຫນັກແລະການຫຼຸດຜ່ອນ lipid ສໍາລັບພະຍາດອ້ວນທຸກປະເພດ. ຄົນ. Tan Xiao 'ao ກະກຽມຊາ fuzhuan ກັບ fuzhuan A ແລະ Fuzhuan B, ງ່າຍທີ່ຈະດູດຊຶມໂດຍຮ່າງກາຍຂອງມະນຸດແລະມີຜົນກະທົບທີ່ຊັດເຈນໃນການຫຼຸດຜ່ອນ hyperlipidemia, hyperglycemia, hypertension ແລະ softening ເສັ້ນເລືອດ.

图片10

05

“ພາສາ

Teadenols ແມ່ນ b-ring fission catechin derivatives ທີ່ມີຢູ່ໃນຊາໝັກຈຸລິນຊີ, ເຊິ່ງສາມາດໄດ້ຮັບຈາກການຫັນເປັນຈຸລິນຊີຂອງ epigallocatechin gallate ຫຼືຈາກການສັງເຄາະທັງຫມົດຂອງ phloroglucinol. ການສຶກສາໄດ້ສະແດງໃຫ້ເຫັນວ່າ Teadenols ບັນຈຸຢູ່ໃນຊາຫມັກຈຸລິນຊີຕ່າງໆ. ຜະລິດຕະພັນປະກອບມີຊາໝັກ Aspergillus Niger, ຊາດອງ Aspergillus oryzae, ຊາດອງ Aspergillus oryzae, ຊາດອງ Sachinella, Kippukucha (ຍີ່ປຸ່ນ), Saryusoso (ຍີ່ປຸ່ນ), Yamabukinadeshiko (ຍີ່ປຸ່ນ), Suraribijin (Jamechaan), cha (ຍີ່ປຸ່ນ), Awa-Bancha (ຍີ່ປຸ່ນ), Goishi-cha (ຍີ່ປຸ່ນ), ຊາ Pu'er, ຊາ Liubao ແລະຊາ Fu Brick, ແຕ່ເນື້ອໃນຂອງ Teadenols ໃນຊາຕ່າງໆແມ່ນແຕກຕ່າງກັນຢ່າງຫຼວງຫຼາຍ. ເນື້ອໃນຂອງ Teadenol A ແລະ B ຕັ້ງແຕ່ 0.01% ຫາ 6.98% ແລະ 0.01% ຫາ 0.54% ຕາມລໍາດັບ. ໃນເວລາດຽວກັນ, ຊາ oolong, ສີຂາວ, ສີຂຽວແລະສີດໍາບໍ່ມີສານປະກອບເຫຼົ່ານີ້.

ເທົ່າກັບການຄົ້ນຄວ້າໃນປະຈຸບັນ, ການສຶກສາກ່ຽວກັບ Teadenols ຍັງຈໍາກັດ, ມີພຽງແຕ່ແຫຼ່ງ, ເນື້ອໃນ, biosynthesis ແລະເສັ້ນທາງສັງເຄາະທັງຫມົດ, ແລະກົນໄກຂອງການປະຕິບັດແລະການພັດທະນາແລະຄໍາຮ້ອງສະຫມັກຂອງມັນຍັງຈໍາເປັນຕ້ອງມີການຄົ້ນຄວ້າຫຼາຍ. ດ້ວຍການຄົ້ນຄວ້າຕື່ມອີກ, ທາດປະສົມ Teadenols ຈະມີມູນຄ່າການພັດທະນາຫຼາຍກວ່າເກົ່າແລະຄວາມສົດໃສດ້ານການນໍາໃຊ້ຢ່າງກວ້າງຂວາງ.

 


ເວລາປະກາດ: 04-04-2022